Background

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（provirus integration in Maloney murine leukemiavirus，PIM）是一種高度活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶，包含3個(gè)具有較高同源性的亞家族成員（PIM-1、PIM-2、PIM-3）。它們?cè)诮M織分布上具有明顯差異：PIM-1在多種白血病細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)；PIM-2則常見(jiàn)于腦細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中；PIM-3主要分布在腎臟及乳腺中。其中PIM-1在調(diào)控細(xì)胞凋亡，分化，增殖以及腫瘤形成等方面發(fā)揮了非常重要的作用，被認(rèn)為是潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)。

PIM-1激酶介紹

PIM-1激酶能磷酸化眾多的在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控中起重要作用的蛋白，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/waf1，PTP-U2S，NFATc1等，還能推進(jìn)細(xì)胞周期G2/M的進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化 。PIM-1 還可通過(guò)與Socs1和Socs3抑制因子聯(lián)合作用發(fā)揮其潛在的STAT5轉(zhuǎn)錄抑制作用。PIM-1能夠與NFATc1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合并使其絲氨酸片段磷酸化，促進(jìn)IL-2的生成，啟動(dòng)IL-2依賴(lài)的淋巴細(xì)胞的增殖和成熟。

 PIM-1激酶在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮著非常重要的作用。高度表達(dá)的PIM-1激酶通過(guò)對(duì)其下游不同底物蛋白的磷酸化作用引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，包括加快細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和翻譯以及抑制細(xì)胞凋亡等。

（1）PIM-1激酶與c-Myc 能夠協(xié)同促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，經(jīng)PIM-1磷酸化后c-Myc 的轉(zhuǎn)錄活性明顯增強(qiáng)。

（2）促凋亡蛋白Bad 能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，Bad 蛋白被PIM-1磷酸后，會(huì)形成無(wú)活性的穩(wěn)定結(jié)合物，并進(jìn)一步活化Bcl-2 蛋白發(fā)揮抗凋亡作用。

（3）PIM-1激酶通過(guò)磷酸化細(xì)胞周期抑制因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C 來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程。p21 和p27 具有抑制細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶CDK的活性功能，并可以阻止損傷DNA的復(fù)制。PIM-1激酶的磷酸化作用將會(huì)使其處于失活狀態(tài)，無(wú)法有效地控制腫瘤細(xì)胞由G1期到S期的轉(zhuǎn)變。

（4）PIM-1激酶還能夠通過(guò)磷酸化作用活化MDR1、BCRP 以及ABCG2，使腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。

PIM-1激酶抑制劑開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

PIM-1激酶作為一種具有結(jié)構(gòu)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，引起各大藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的PIM-1激酶抑制劑，包括吲哚咔唑類(lèi)、咪唑并噠嗪類(lèi)、吡啶酮類(lèi)等。根據(jù)它們?cè)?/span>PIM-1蛋白中的結(jié)合方式可以分為兩類(lèi)：（1）能夠直接與鉸鏈區(qū)E121殘基結(jié)合的ATP模擬物；（2）與ATP活性口袋遠(yuǎn)離鉸鏈區(qū)位點(diǎn)結(jié)合的非ATP模擬物，它們均屬于ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。目前大多數(shù)藥物處于臨床一期或臨床前研究階段，尚無(wú)藥物上市。

PIM-1激酶抑制劑藥篩細(xì)胞模型

針對(duì)PIM-1激酶抑靶點(diǎn)機(jī)制研究和新藥開(kāi)發(fā)的需求，科佰生物推出PIM-1激酶抑制劑藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下。

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 PIM-1 C1.